Urkundlich erstmals 1257 erwähnt, gehört es zu den ältesten Spitälern des Bodenseeraums, Oberschwabens, ja Süddeutschlands.

Wie ältere Spitäler, so zum Beispiel in Konstanz oder Überlingen, dürfte es anfangs des 13. Jahrhunderts gestiftet worden sein. Es verkörpert einen Typus, wie er in nachmaligen Reichsstädten zutage trat; den des bürgerlichen, selbständigen Spitals, das nur der Aufsicht seines Bistums, in diesem Falle Konstanz, unterworfen war.

Das Spitalgebäude, einst in Pfullendorfs Stadtmitte gelegen, brannte 1285 vollständig ab. In einem Bettelbrief des Rates und des Spitalmeisters vom 08.09.1288 um materielle Hilfe zum Wiederaufbau, begünstigt durch Ablassbriefe der Bischöfe von Passau, Regensburg, Augsburg und des Erzbischofs von Salzburg, wird der Stiftungszweck des Spitals genau bezeichnet:

" Nackte zu kleiden, Hungrige zu speisen, Gebrechliche aufzunehmen, Wöchnerinnen sechs Wochen lang zu verpflegen; Witwen, Waisen und Pilger, woher sie auch kommen mögen, soll ein Mittag- und Abendessen nicht verweigert werden." Ein Nachtrag fügt hinzu, sich der
"Knaben bis zur Pubertät" anzunehmen.

Das Leben des Pfullendorfer Spitals beginnt also mit einer mildtätigen Stiftung für Arme, Gebrechliche, Mütter und Kinder unter dem Patronat des Heiligen Geistes. Sein Kennzeichen, Taube über dem Patriarchenkreuz, ist heute noch sichtbar am Gebäude des Gasthauses "Deutscher Kaiser" am Marktplatz (ehemals Spital mit Jahreszahl 1671). Fromme Zustiftungen an Gebäuden, Wäldern, Feldern, auch Rechten und Kapitalien, versetzten das Spital in die Lage, seinem Stiftungsauftrag nachzukommen.

Im Laufe des Mittelalters waren schließlich Gütereinen in 91 Ortschaften und einigen Weilern und Höfen der näheren und weiteren Umgebung Pfullendorfs erworben worden.

Es gab aber auch Üppigkeiten und stiftungswidrige Verschwendungen. Am 08. April 1700 stellten die aufsichtsführenden Bischöfe von Konstanz dies fest. Sie verboten diese haarsträubenden Missbräuche auf Kosten des Spitals.